中国破解乳腺癌他莫昔芬耐药机制

　　他莫昔芬（旧称三苯氧胺）属于选择性雌激素受体调节剂，是雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗和化学预防的一线药物，1962年被首次合成，目前已被列入世界卫生组织基本药物标准清单，安全有效，价格低廉，是基础公共卫生体系必备药物之一。不过，他莫昔芬的耐药问题，也是临床医师面临的重大挑战。阐明雌激素受体阳性乳腺癌他莫昔芬耐药的分子机制，具有重要的学术和治疗意义。

　　2018年10月9日，英国《自然》旗下《自然通讯》在线发表中国南开大学生命科学学院、天津市中心妇产科医院、新加坡国立大学杨潞龄医学院、中国医学科学院北京协和医学院天津血液病医院血液学研究所、中国科学院生物物理研究所、美国埃默里大学的研究报告，发现了雌激素受体阳性乳腺癌他莫昔芬耐药的重要机制。

　　该研究发现，配体效应调节蛋白4（LEM4）过表达，通过激活细胞周期蛋白D→细胞周期蛋白依赖型激酶（CDK）4/6→视网膜母细胞瘤抑制蛋白（Rb）信号转导轴和雌激素受体α信号转导通路，使雌激素受体阳性乳腺癌细胞对他莫昔芬发生耐药。LEM4属于细胞膜蛋白酪氨酸磷酸酶，2012年《细胞》发表的欧洲分子生物学实验室研究报告，发现其作用相当于指挥细胞分裂周期信号转导的交通警察。

　　LEM4过表达可以加速肿瘤生长。与LEM4发生相互作用后，可以促进CDK4和Rb的稳定，促进Rb磷酸化，以及细胞分裂周期由DNA合成前期（G1期）进入DNA合成期（S期）。

　　将LEM4耗尽或者将他莫昔芬联合CDK4/6抑制剂（帕泊昔布、哌柏西利、帕柏西利、PD0332991）能够显著逆转他莫昔芬耐药。

　　此外，与LEM4发生相互作用后，可以促进有丝分裂激酶A（AURKA）和雌激素受体α的稳定，促进AURKA介导的雌激素受体α丝氨酸残基167磷酸化，引起雌激素受体α与DNA结合和转录激活作用活性的增加。

　　由于LEM4水平升高与雌激素受体阳性乳腺癌患者接受内分泌治疗的无复发生存相关，故LEM4有望成为乳腺癌的预后标志和治疗靶点，LEM4的功能拮抗药物或将克服他莫昔芬耐药。

Nat Commun. 2018 Oct 9;9:4180.

LEM4 confers tamoxifen resistance to breast cancer cells by activating cyclin D-CDK4/6-Rb and ERα pathway.

Ang Gao, Tonghua Sun, Gui Ma, Jiangran Cao, Qingxia Hu, Ling Chen, Yanxin Wang, Qianying Wang, Jiafu Sun, Rui Wu, Qiao Wu, Jiaxi Zhou, Lin Liu, Junjie Hu, Jin-Tang Dong, Zhengmao Zhu.

College of Life Sciences, Nankai University, Tianjin, China; Tianjin Central Hospital of Gynecology and Obstetrics, Tianjin, China; Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore, Singapore; Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Tianjin, China; Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China; Emory University, Atlanta, Georgia.

The elucidation of molecular events that confer tamoxifen resistance to estrogen receptor α (ER) positive breast cancer is of major scientific and therapeutic importance. Here, we report that LEM4 overexpression renders ER+ breast cancer cells resistant to tamoxifen by activating the cyclin D-CDK4/6 axis and the ERα signaling. We show that LEM4 overexpression accelerates tumor growth. Interaction with LEM4 stabilizes CDK4 and Rb, promotes Rb phosphorylation and the G1/S phase transition. LEM4 depletion or combined tamoxifen and PD0332991 treatment significantly reverses tamoxifen resistance. Furthermore, LEM4 interacts with and stabilizes both Aurora-A and ERα, promotes Aurora-A mediated phosphorylation of ERα-Ser167, leading to increase in ERα DNA-binding and transactivation activity. Elevated levels of LEM4 correlates with poorer relapse-free survival in patients with ER+ breast cancer undergoing endocrine therapy. Thus, LEM4 represents a prognostic marker and an attractive target for breast cancer therapeutics. Functional antagonism of LEM4 could overcome tamoxifen resistance.

DOI: 10.1038/s41467-018-06309-8

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